Google har forhåndsberegnet 9 milliarder DNA-endringer med AI

Hvis en gentest finner én endret DNA-base, er det vanskelige spørsmålet ikke hvor endringen ligger, men om den faktisk betyr noe. AlphaGenome Atlas gir forskere en ferdig AI-vurdering av rundt 9 milliarder mulige enkeltbasebytter i menneskets referansegenom.

Det er et voldsomt regnestykke gjort på forhånd. I stedet for å sende én og én variant gjennom en modell kan forskeren slå opp en kandidat, se hvilke biologiske prosesser modellen tror blir påvirket, og prioritere hva som fortjener nærmere undersøkelser i laboratoriet.

Dette er først og fremst et sorteringsverktøy for forskning. Google DeepMind har ikke laget en genetisk spåkule, og systemet er verken validert eller godkjent for klinisk bruk. Men når nålen gjemmer seg blant millioner av ufarlige varianter, kan en bedre høystakk være temmelig verdifull.

Hva er AlphaGenome Atlas?

AlphaGenome Atlas er en database med forhåndsberegnede prediksjoner for virkningen av omtrent 9 milliarder mulige enkeltbasevarianter. Ifølge Google DeepMinds presentasjon av AlphaGenome Atlas er datasettet på 1 petabyte og tilgjengelig gratis for ikke-kommersiell akademisk forskning.

Menneskets genom består av rundt 3 milliarder baser, ofte omtalt som bokstavene A, C, G og T. For hver posisjon i referansegenomet kan den eksisterende basen byttes med én av de tre andre. Tre mulige bytter på omtrent 3 milliarder posisjoner gir de rundt 9 milliardene i atlaset.

Det er viktig å være presis her. Atlaset vurderer alle mulige enkeltbasebytter mot et referansegenom. Det betyr ikke at disse variantene finnes i virkelige mennesker, og det dekker heller ikke alle genetiske endringer. Innsettinger, slettinger, dupliseringer og større omstokkinger av DNA er andre typer variasjon.

Hvert menneske skiller seg dessuten fra referansen på millioner av steder. De aller fleste forskjellene gir ingen merkbar effekt. Atlasets jobb er å hjelpe forskere med å finne de få variantene som kan påvirke hvordan cellene arbeider.

Hvorfor er de ikke-kodende delene så viktige?

Bare omtrent 2 prosent av menneskets genom koder for proteiner, mens de resterende 98 prosentene er ikke-kodende DNA. Det betyr ikke at alt utenfor genene er nyttig, men deler av det styrer når gener slås av og på, hvordan RNA spleises, og hvordan DNA pakkes og gjøres tilgjengelig i ulike celletyper.

Her ligger mye av problemet. En variant kan være ubetydelig i én sammenheng, men påvirke aktiviteten til et gen i en bestemt celletype. Leverceller, nerveceller og immunceller bruker ikke det samme genetiske maskineriet på nøyaktig samme måte. Effekten avhenger derfor både av plassering og biologisk kontekst.

AlphaGenome ble utviklet for nettopp denne typen analyse. Den fagfellevurderte AlphaGenome-studien i Nature beskriver en modell som kan forutsi blant annet genuttrykk, start av transkripsjon, tilgjengelighet i kromatin, binding av transkripsjonsfaktorer, spleising og kontakt mellom områder i kromosomene.

Google oppgir at atlaset inneholder tusenvis av molekylære prediksjoner per variant på tvers av hundrevis av celletyper og vev fra mennesker og mus. Dette er mer nyttig enn et enkelt rødt eller grønt lys. Forskeren får også et forslag til hvilken biologisk mekanisme som kan være forstyrret.

AVI-poengsummen gjør milliarder av varianter søkbare

Den praktiske nøkkelen er AlphaGenome Variant Impact, forkortet AVI. Poengsummen samler prediksjoner fra AlphaGenome og AlphaMissense i ett tall, slik at både varianter i proteinkodende områder og varianter utenfor dem kan rangeres etter forventet påvirkning.

Én poengsum gjør det mulig å sortere enorme kandidatlister, men Google har også koblet poengsummen til egenskapene som bidrar til den. En forsker kan dermed se om en høy verdi for eksempel drives av forventet endring i RNA-spleising, genuttrykk, kromatintilgjengelighet eller proteinfunksjon. Det gjør resultatet mer etterprøvbart enn en ren svart boks som bare svarer «viktig».

Atlaset inneholder i tillegg over 2 500 tilbakevendende DNA-motiver. Dette er korte sekvenser som kan fungere omtrent som ord i genomets regulerende språk. Ved å koble motivene til modellens prediksjoner kan forskere undersøke hvilke sekvenser som påvirker bestemte prosesser i bestemte celler.

Dette passer inn i en bredere utvikling hos Google DeepMind: spesialiserte AI-systemer blir bygget for å arbeide med vitenskapelige strukturer og hypoteser, ikke bare generere et sannsynlig svar i en chat. Jeg har tidligere skrevet om forskjellen når Google DeepMind bruker AI til å løse og kontrollere matematiske problemer. AlphaGenome Atlas gjør noe annet, men den samme praktiske verdien ligger i at modellen kobles til et avgrenset fagproblem og et resultat forskere kan undersøke videre.

Hva har forskere allerede funnet?

De mest interessante resultatene kommer ikke fra størrelsen på databasen, men fra forsøkene på å bruke den. Google beskriver blant annet en tidligere oversett variant i genet DNM1, som er sterkt knyttet til epileptisk encefalopati. Modellen pekte på at varianten opprettet et feil spleisested, noe som førte til en unormal forlengelse av proteinet.

Dette ble ikke stående som en AI-påstand. Eksperimentelle undersøkelser bekreftet den foreslåtte mekanismen og fant nærliggende varianter med lignende virkning. Det er akkurat slik systemet bør brukes: først som en maskin for å prioritere og formulere en testbar forklaring, deretter som utgangspunkt for biologisk validering.

I et annet prosjekt ble atlaset brukt på helgenomdata fra over 54 000 deltakere i UK Biobank. Ved å gruppere sjeldne varianter etter forventet molekylær effekt fant forskeren 22 prosent flere sammenhenger mellom ikke-kodende varianter og egenskaper enn den vanlige analysen hadde klart å skille fra bakgrunnsstøyen.

Da analysen ble rettet mot kroppsmasseindeks, konsentrerte forskeren seg om den ene prosenten av ikke-kodende varianter som atlaset vurderte som mest betydningsfulle. Det ga 19 genetiske områder som kan undersøkes videre. «Kan» er et viktig ord: en statistisk sammenheng og en modellprediksjon er ikke det samme som at en variant er bevist å forårsake en bestemt egenskap.

Hva kan atlaset spare forskerne for?

AlphaGenome Atlas kan ikke erstatte laboratoriet, men det kan hjelpe forskere med å velge hva laboratoriet skal bruke tid på. Når en sjelden sykdom etterlater tusenvis av mulige genetiske kandidater, er raskere rangering et konkret fremskritt. Det samme gjelder studier som leter etter svake signaler i store befolkningsdata.

Forhåndsberegningen betyr også at brukeren ikke trenger å kjøre hele modellen for hvert oppslag. Google har gjort resultatene tilgjengelige gjennom en nettportal og et API. Grunnmodellen er tilgjengelig for akademisk bruk, mens kommersiell tilgang til selve atlaset skal komme gjennom Google Cloud.

Datasettet er mer enn 30 ganger større enn AlphaFold Database, ifølge Google. Størrelsen er imponerende, men brukeropplevelsen blir minst like viktig. En petabyte med prediksjoner hjelper lite dersom forskere ikke kan søke, filtrere og forstå hvorfor en variant har fått en høy poengsum.

Den store gevinsten er derfor ikke at AI har «lest hele mennesket». Den er at en tung analyse er gjort på forhånd og pakket som et arbeidsverktøy. Forskerne kan gå raskere fra en lang liste med genetiske forskjeller til en kortere liste med hypoteser som faktisk kan testes.

Hvor sikre er prediksjonene?

Prediksjonene er kvalifiserte hypoteser, ikke medisinske svar. Google skriver selv at AlphaGenome Atlas ikke er ment som erstatning for profesjonell medisinsk rådgivning, diagnose eller behandling, og at systemet ikke er validert eller godkjent for klinisk bruk.

En høy AVI-poengsum sier dessuten noe om forventet molekylær påvirkning, ikke automatisk om hvor syk et menneske blir. Den samme varianten kan få ulik betydning avhengig av hvilke andre varianter personen har, hvilket vev som berøres og hvordan miljøet virker inn. Veien fra endret DNA til et synlig trekk eller en sykdom kan være lang, og den kan ikke presses ned til ett tall uten tap av informasjon.

Det finnes også en mer teknisk begrensning. Modellen er trent på biologiske datasett som allerede inneholder mye av kunnskapen forskerne vil hente ut. Som Ars Technica påpeker i sin gjennomgang, kan deler av nytten overlappe med informasjon i ENCODE-dataene som inngikk i treningen. Det avgjørende spørsmålet er hvor godt modellen generaliserer til celletyper, organismer og genetiske sammenhenger den ikke har sett gode treningsdata for.

AlphaGenome er foreløpig rettet mot sekvenser fra mennesker og mus, og kunnskapen er sterkest for celletypene som er grundig studert. Et spennende neste steg vil være pålitelige analyser der datagrunnlaget er langt tynnere, for eksempel andre menneskearter eller dårlig kartlagte vev. Før det er dokumentert, bør ingen forveksle komplett dekning av mulige basebytter med komplett forståelse av biologien.

Likevel er dette et godt eksempel på hva AI kan gjøre når oppgaven er tydelig og resultatet kan prøves mot virkeligheten. Ni milliarder vurderinger er ikke ni milliarder oppdagelser. Men de kan være et kart som gjør det raskere å finne de få stedene hvor en oppdagelse faktisk venter.

Ofte stilte spørsmål